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【你敢坐吗?谷歌的无人车】系列报道二:谷歌在内华达州为自驾驶车获得牌照8 May 2012 from BBC News这种车通过在车顶上安装的摄像头,雷达探测器和激光测距仪来“查看”交通状况。谷歌的工程师之前已经在加州的街道上测试了这种车,包括通过了旧金山的金门大桥。在这些测试中,仍然有一位经过训练的司机坐在车内,以防在软件失效的情况下还能控制汽车。据软件工程师Sebastian Thrun说,测试车辆已经无事故行驶了140,000英里,只有一次是在红绿灯的时候被后面的车撞过一次。Motor Vehicles内华达分部的主任Bruce Breslow说,他相信无人驾驶的车是“未来的汽车”。内华达州在3月份时变更了法律允许无人车上路。长期的打算是让公众能持有执照驾驶这种车。谷歌的车上了便于识别的红色车牌,车牌号是001的旁边有一个极限符号∞。其他的州,比如加州也计划着类似的变化。“大多数的汽车事故是由于人为错误,”引进该项法案的加州上议院议员Alex Padilla说,“通过使用电脑、传感器和其他系统,无人车能更快速的分析驾驶环境,更安全的操作汽车”。系列报道三:谷歌助力,加州合法化无人车By CLAIRE CIAN MILLER,SEPTEMBER 25,2012 from NewYork Times得了谷歌和加州政府的恩惠,司机们会很快在路上见到自我驾驶的汽车了。周二,在谷歌的总部,加州总督Jerry Brown签署了可以让无人车上路的法案。这项法案在州议会压倒性的获得通过。建造这种汽车的公司谷歌说,无人车更加的安全因为它们几乎消除了人为错误。谷歌说,无人车也更加节油,这一产品让加州和美国处在了汽车创新产业的领先地位。“这是重要的,因为加州是一个大州,同时也是先驱者,一个大的竞争者,”华盛顿大学研究自动车法律的教授Ryan Calo说,“这对其他州是一个好的信号”。从技术上讲,汽车自我驾驶并不违法,因为没有法律说,汽车必须得有司机。谷歌的汽车已经在加州的道路上行驶几年了,包括走过1号高速路,一条可以俯瞰大洋的险路。一些谷歌的员工如今已经坐着这种车上下班了。不过,谷歌,连同其他发展这项技术的公司和研究机构想让这些车完全合法化。内华达州和佛罗里达州已经合法化了这些车。谷歌曾花大力气游说加州和其他州的立法者支持这种车。相比同样是合法化这些车的其他法律,加州的法律给了谷歌和驾驶这种车的人们更多的自由。比如,内华达州的法律要求这种车每天上路只能几个小时而且得有特殊的牌照,而加州的限制就很少。加州的法案显示出后续立法者会增加管理条款。除了制造车,此种车还使用了电脑、传感器和摄像头来操作,谷歌的服务比如谷歌地图也会加载在车上。“我想谷歌的终极武器为整个的无人驾驶工业提供软件服务。”Calo说。在周二的声明中谷歌说,“自我驾驶的车有潜力显著提升驾驶的安全性”。该声明庆祝立法获得通过,“提供了一个很有想法的框架,保证了这项技术的安全和持续测试,满足了加州市民的需要和利益,他们有一天或许会坐上这样一辆能自我驾驶的车”。

 

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还记得死理性派的“数学魔术:托儿也能如此低调”吗?我们都知道托儿对于魔术师的重要性,可是如果托不在身边,魔术该怎么演呢?让下面这个数学魔术来告诉你吧。这个魔术的道具是红桃A到红桃7七张扑克牌,把它们牌面朝下按数字顺序叠成一叠:魔术过程魔术师戴上眼罩,并请一位观众上台按照要求完成一系列操作:先从那叠牌里任意抽一张,记住抽到的牌是什么,并且向台下观众展示。需要注意的是,如果抽到的是A,要求把A放回去,重新抽一张,直到牌不是A为止。在观众选好牌后,魔术师把观众抽到的那张牌随意地插到剩下那叠牌里,然后洗牌(当然只是做做样子)。期间魔术师戴着眼罩,所以他是什么都看不见的。接着,魔术师把牌还给观众,要求观众按照下述规则再次洗牌:按照先前抽到牌的牌面数字,比如3,从这叠牌最上面的一张牌开始,把第1张和第2张放到牌的最下面,把第3张翻过来放在这叠牌的最上面。然后再从这一张翻过来的牌开始,将第1张、第2张放到最下面,第3张翻过来……以此类推,直到把这7张牌全部翻面为止。当观众完成任务之后,魔术师摘下眼罩,和观众一起检查这些牌,确认7张牌还是原先的7张,没有被掉包。确认完毕,魔术师按住观众左手一阵猛揉,故作冥思状,一通表演后果断猜出观众抽到的牌,在众人的惊讶与掌声中鞠躬致谢,魔术表演完美谢幕。你看出其中的奥秘了吗?魔术揭秘这个魔术的关键在观众"洗牌"部分。如果多试几次就会发现,无论隔几张翻一次牌,永远不会出现将一张牌从背面朝上被翻到牌面朝上,再翻回到背面朝上的情况,在整个过程中,所有的牌都只会被翻一次。只有牌数是质数张的一叠牌才有这样的特性,因为一个质数n和从2到n-1之间的所有整数都是互质的。如果要将一个牌面被翻过来的牌再翻回去,一定恰好要移动n次牌(n为牌的数量,是质数),假设抽到的数字为p,则每次要移动(p-1)张牌到最下方,由于质数n不能被(p-1)整除,所以,无论观众抽到的数字是多少,从第一张被翻开的牌开始到翻牌结束,最上方的牌再次回到最上方的情况不会出现。到最后一张背面朝上的牌翻成正面为止,一定只翻了7次牌(因为一共只有7张牌)。 这就是选择7张牌而不是6张,8张或9张的原因。我们再来单独看“洗牌”时扑克牌排列顺序的调换过程。魔术中的每次操作只是把几张牌从牌的最上面搬到牌的最下面,如果将7张牌按照圆的形式排列,这种操作就相当于旋转这个圆,相邻牌之间的相互顺序并没有变。当“搬牌”的总张数是7的倍数(相当于使圆旋转360度的倍数)时,这副牌在成一列展开时,顺序就会恢复原样。假设观众抽到的数字是p(2=

 

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食客们早就坐不住了,从一大盆中枪出小龙虾,吸去表面的红亮汁水。让舌头先感受一轮麻辣风暴,“嘻哈嘻哈”地大口喘着起,啃开大钳,吮吸出嫩肉。然后扒开头甲,流油的虾黄已经在等待你的舌头。接着掰开虾尾,让嫩肉弹出,放在嘴巴里尽享柔嫩和“Q弹”的复合滋味儿。一个字儿,爽!几只虾吃下来,红油都已经流到了手肘,大家根本不以为意,继续与小龙虾作战。问题来了,如果这小龙虾是白水煮透的,大家还会这么兴奋么?还有有这种吮吸汁水的快感吗?曾经有一个故事,说是美国宜家供应价格极低的龙虾尾,但是只有中国人对此有兴趣,为啥呢?因为在去吃之前,聪明的同胞每人都准备了一瓶老干妈辣酱。故事归故事,段子归段子,但是这事儿说明再好的小龙虾也需要调料的帮衬。这些不会被食客们关注的调料又有哪些故事呢?花椒和辣椒:土洋结合好搭档今天,虽然我们都很习惯吃麻辣味儿,但是这种组合的出现不超过300年。原因很简单,因为辣椒是个不折不扣的外来户,而花椒则是土生土长的经典调料。相较于辣椒,花椒才是中国味道的脊梁,因为在世界其他地方几乎没有使用这种调料的菜肴。我就曾经撰文,试图探讨这种特别调料是如何进入我们的生活的。其实,最初花椒都是作为敬神的祭品出现的,象征意义可能大于对口舌之欲的满足,后来大概是因为此种象征意义而进入饮食,再后来就成了饮食文化象征。实际上,麻对我们来说并不是一种舒适的感觉,那通常意味着有毒和伤害,比如吃了没有处理好的蕨菜会麻嘴,菠萝蛋白酶过多的菠萝也会麻嘴。还好,花椒除了让我们的舌头震颤起来之外,倒是不太会干扰我们的身体运转。花椒的浓烈香气来自于其中的大量的挥发油(柠檬烯,芳樟醇等等)。不过,并不是所有的花椒叶片都有柑橘味道,我们平常说的花椒实际上是芸香科花椒属植物的大集合。这里面至少包括了花椒、竹叶花椒、川陕花椒、青花椒和野花椒等5个种。这五个种的气味大不一样。就拿花椒和青花椒来说,花椒中富含柠檬烯和芳樟醇,所以更有柑橘的气息,而青花椒中占主导地位的则是爱草脑,所以它们的味道更加清冽,偏向于胡椒。当然,我们对花椒的关注更多在于它的麻。这种麻味儿主要来自于α-山椒素。之所以山椒素会给我们带来麻味,是因为它可以与我们舌头上负责感觉的TRPV1受体结合,让舌头感觉到刺麻感。有意思的是,辣椒素在我们舌头上也是通过与TRPV1受体结合而发挥作用的。如此看来,麻辣一家相得益彰倒是有几分道理。至于辣椒进入欧亚大陆就有几分戏剧性了,那不过是哥伦布当年满世界找胡椒时,在美洲找到的冒牌货。但是今天,这种冒牌胡椒在中国显然比正牌更受人欢迎。这种茄科植物让我们又怕又爱,怕的是那种可以把人击倒的辣味儿。为了统一评估辣椒辣度,美国科学家韦伯?史高维尔(Wilbur L. Scoville)在1912年时,第一次制定了评判辣椒辣度的单位,方法就是将辣椒磨碎后,用糖水稀释,直到察觉不到辣味,稀释倍数就代表了辣椒的辣度,为纪念史高维尔,这个辣度标准被命名为史高维尔指数(SHU,Scoville Heat Unit),也就是辣度的单位。今天,史高维尔品尝判别辣度的方法已经被仪器定量分析所替代,但是他的单位体系保留了下来。论辣椒的辣度,只要看看它们的史高维尔指数就行。显然,那平时把我们辣得汗流浃背的朝天椒、小米辣、灯笼椒都是小儿科了,它们只有数百到数千不等。最辣辣椒的宝座一度被2000年在印度发现的“断魂椒”(Naga Jolokia)占据,它的辣度是855000 SHU;在2009年,这项纪录受到了挑战,挑战者是孟加拉辣椒(Michael Michaud)中选育出的极品品种Dorset Naga,据说可以提供1598227 SHU的辣度。2012年的时候,这个数值被推升到了2200000 SHU。不过,这些辣椒的辣度离纯辣椒素还有相当距离,那可是高达16000000 SHU的辣度。虽然辣椒很辣很刺激,但是这种刺激就是辣椒素的小把戏,就是在欺骗我们身体上的温度感受器而已,它们并不会真把我们的身体烧坏。更有意思的是,辣椒素可以抑制脂肪的合成,同时还有助于胃肠蠕动。这倒是爱美女性的福音呢。附带说一下,辣椒中的维生素C含量非常高,可以达到144毫克/100克,这几乎是柠檬的3倍。所以,吃点辣椒大概还是很健康的。葱和姜:掌管中餐基本味在中国菜中,葱姜味是基本,小龙虾也不例外。大葱的原产地在中国西部以及相邻的中亚地区,这算得上华夏大地最早栽培的蔬菜之一。在汉代的《尹都尉书》中就有《种葱篇》,只是原文已经失传了。在公元2世纪成书的《四民月令》中,有这样的记载,“夏葱白小,冬葱白大”,想见当时的人已经一年四季都在种葱了。虽然葱几乎渗透到我们餐桌的每一个角落,但是这种蔬菜独自出镜的几率却不高,大葱蘸酱算得上是屈指可数的独立表演。葱的辣味实际上来自葱特有的含硫化合物,通常以蒜氨酸类物质(S-烃基半胱氨酸亚砜,CSOs)的形式存在。这种物质无色无味,所以如果我们不掰开或者切开大葱,就不会感受到那种特有的葱味。但一旦大葱的组织受到损伤,CSOs就会在蒜氨酸酶的作用下分解成一组复杂的化合物,比如正丙硫醇(肉味)、二甲基二硫醚、二甲基三硫醚(青草味,辛辣味)等等,葱的辣味因此显现。一般来说,葱叶部分的辣味物质含量要低于葱白部分,所以凉拌菜大多用葱叶,而煎炒烹炸通常用葱白。不过,即使是葱白在熟制之后也会失去特有的辣味,变得温和可人。这是因为,上面说到的那些含硫化合物在加热的条件下会逐渐分解,特别是大葱辛辣味的主谋(二甲基三硫醚)在加热15分钟后浓度会迅速降低,在加热30分钟后就会消失殆尽。不过,还有一些物质被保留了下来,那就是正丙硫醇,这种物质有种特殊的肉香味,这也正是大葱成为主要调料的重要原因。姜是姜科姜属的植物,它们的原产地在东南亚的热带雨林里。它们的辣味总是那样持久,恒定,却又温和。即使不能吃辣椒的人,对些许的姜丝姜末也不会有反感。更妙的是,在历经煎炒烹炸之后,姜的辣味还是姜的辣味。它不会像辣椒那样把辣椒素贡献到油中,也不会像大蒜那样干脆变成了无味的“面团”。这是因为姜辣素的沸点非常高,可以达到240℃,所以熟姜丝依然是辣的。姜中的化学物质是姜辣素,这是姜酚、姜酮、姜烯酚这一类化学物质的统称,它们的共同特点就是辣味以及姜那种独特的香味。姜辣素发现的时间并不长,1879年时才第一次被提取出来。在随后的几十年里,人们逐渐认清了这个复杂的家族。目前分离确定的姜酚类物质有十多种。相比之下,辣椒像是一位严师的教导,从里到外,从上到下,五体辣个通透。大蒜更像是挚友的箴言,虽然入口平常,但是回味之下,却独具个性。而姜更像是家人的唠叨,虽然入口时可能会有辛辣之感,但吃下去之后总是会暖暖的。大蒜:最爱那口怪蒜味西汉时,从西域成功返回的张骞顺便带回来几头大蒜。不曾想,这种最初被称为“胡蒜”的引进调味料迅速风靡了神州大地。那种特殊的辛辣味儿正是它们征服餐桌的不二法门。不过,在没有受损伤的蒜瓣中不会闻到蒜味儿。这是因为,在大蒜不受外来威胁(比如我们的牙齿)的情况下,大蒜素是以蒜氨酸的形态存在的。蒜氨酸没有任何气味,只有当蒜薹或者大蒜被切碎咬破,蒜氨酸才会分解,释放出化学武器——大蒜素(二甲基三硫醚)。不得不感叹,人类真是一种奇怪的生物,偏偏就喜欢这种让嘴巴受虐的辛辣感觉。当然我们也不是白白忍耐这种感觉的,大蒜素有比较强的抗菌能力,特别是对金黄色葡萄球菌等细菌有很好的抑制作用,原理就是影响这些细菌体内蛋白质和氨基酸的合成。所以吃些带有大蒜素的蒜薹,对于抑制有害细菌也许有一定的帮助。不过要提醒大家的是,大蒜素很容易在高温下分解,所以吃炒熟的蒜薹虽然不会给我们带来口臭,但是也不会有防御细菌的作用了。另外,这种抗菌功能,仅限于预防,如果已经发生了感染病变,靠谱的做法还是去求助医生。想用大蒜素治疗细菌感染只会延误病情活受罪。有时候大蒜可以独撑一片天,做成蒜蓉开边小龙虾也是美味一道。孜然:最有诱人鲜滋味不知从什么时候开始,孜然味儿成了麻辣味儿的绝美搭配,不仅烤鱼、火锅少不了它们,连麻辣小龙虾也被孜然尽数攻陷。作为伞形科的植物成员,孜然同芹菜,香菜,小茴香一样都有特立独行的味道。孜然的特殊风味主要来自它们含有的β-蒎烯,对伞花烃,枯茗醛等化合物。除此之外,孜然中的谷氨酸和天冬氨酸的含量也很高,甚至可以达到总氨基酸含量的34%,这两种氨基酸都是鸡精的主要成分,想不鲜都难了。与此同时,经过加热的孜然粒会产生一些吡嗪类化合物,这类化合物有特别的坚果香味。只不过,孜然中除了鲜味和香味,也有一些苦味物质,如何取舍,还得看个人喜好了。香叶和丁香:藏在幕后的点睛之笔高级的点儿的小龙虾,不单单放辣椒花椒来猛味儿,还会放香叶、丁香和桂皮来柔和味道。我们偶尔在小龙虾下面发现几片叶子,那就是被称为香叶的月桂叶了。月桂树并非中国土生土长的植物,这种樟科植物的老家在地中海。地球上的月桂树也是很出名的树,早在古希腊时期,月桂的枝条就被编成头冠,戴在体育比赛冠军的头上。指代冠军的桂冠一词也因此而生,只是后来桂冠的材料变成了象征和平的橄榄枝。香叶中含有1,8一乙酸松油酯,芳樟醇和丁香油酚,所以香叶有一种强烈的混合着花香和木质香的特殊风味。但是当调料的时候不能放得太多,否则不光苦还有浓浓的木头味儿。我们在春天的庭院里能看到很多丁香花朵,但是这些花朵可不能当调料。当调料的丁香实际上生长在东南亚,在调料中偶尔发现的小钉子模样的东西就是调料丁香了。因为这些干燥的花蕾的特殊模样,它们才有了这个名字:长长的管状花萼,加上没有打开的扁平花瓣,倒是真有钉子的模样。与我们常见的美丽绽放的丁香花不同,供应香料的丁香在花朵开放之前可就要采摘了。当花蕾由绿色转红时采摘,晒干,它们就变成火锅中黑乎乎的小“钉子”了。我们喜欢丁香,主要是因为其中的丁香酚,这种物质赋予了丁香一种类似香石竹(康乃馨)的味道,实际上,丁香酚也被用在各种香精中,如辛香型、薄荷、坚果、各种果香、枣子香等等。在火爆的红汤锅里,加入一点花香,就像在激昂的乐章之间添加一些轻松的衔接。

 

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富有探险精神的17岁新泽西州女孩伊丽莎白·达希尔,在1890年的夏天,坐火车完成了环美旅行。旅行中,一次达希尔的手卡在了火车车厢的座位间,因而变得又肿又痛,而且直到她回到家里后都没有痊愈。为此,她求助了纽约年轻的外科医生威廉·科利。因为无法确诊,威廉在伊丽莎白肿胀的小指根部与手背相连的地方做了一个小小的切口试图减少压力来缓解症状,但只是让一些脓液流了出来。在接下来的几周内,科利定期检查伊丽莎白,在手术室,他把坚硬的软骨似的物质刮离伊丽莎白的手骨,但所做的一切仅起到暂时的缓解作用。最终,通过活检科利发现达希尔罹患肿瘤,真正的罪魁祸首是一种结缔组织癌,而跟她最初所受的伤无关。迫于要阻止肿瘤的扩散,科利遵从了当时的主流作法,对伊丽莎白肘部以下进行了截肢。但是,肿瘤没有好转,不久,伊丽莎白的颈部和腹部出现了大块的肿块。1891年1月,在科利的陪伴下,伊丽莎白病逝家中。达希尔死后,科利深受打击,发疯似的在纽约医院中检索类似病例。其中,一位患者的经历引起了他的注意。11年前,弗雷德·斯坦,一位德裔粉刷匠,在颈部发现了快速生长的肿瘤。四次手术四次复发后,一位资深医师宣布他已经"完全没有希望"。这之后他感染了链球菌,在颈部和面部爆发了大量的红斑。由于当时还没有抗生素,所以他只能靠自己的免疫系统与细菌作战。随着斯坦体内白细胞数量显著升高,他颈部的肿瘤逐渐收缩为一个不起眼的的疤痕。最终,斯坦离开医院时,既没有感染,癌症也布不见了踪影。科利认为是斯坦体内的什么东西击败了癌症。在接下来的十年时间中,科利都在试图复制斯坦的奇迹。1997年出版的《血液中的骚动》一书中,斯蒂芬·S·霍尔这样描述科利对癌症病人进行接种的过程:首先对链球菌感染脓肿进行提取——称之为"值得赞赏的脓肿",然后再用更纯的链球菌培养物进行接种。科利声称有过一些成功的例子,但是这并没有获得医疗机构的认可,因为他所获得的结果并不能稳定重复。他的主要批评者是病理学家詹姆斯·尤因,后者相信放疗这种新技术才是治愈癌症的唯一办法。科利的研究的资金来源于达希尔哥哥的同学小约翰·D·洛克菲勒,后者把达希尔视为自己"没有血缘关系的妹妹"。洛克菲勒同时也资助尤因的研究。当科利在讲述关于患者奇迹般康复的故事时,尤因则向洛克菲勒展示了一系列关于放疗效果的数据。最终,洛克菲勒选择了尤因作为自己的科学顾问。洛克菲勒的支持促成了如今最为前沿的恶性肿瘤研究和治疗机构——斯隆-凯特林纪念癌症中心的诞生。关于机体免疫系统可能在根除癌症的过程中发挥了关键作用的想法基本上被抛弃了。当时的一位医生甚至把科利提出的假设称作"自然的耳语"。在过去的一百年间,在癌症治疗方面的进步主要是在放疗和化疗方面。曾经必死无疑的血液癌症,比如说儿童白血病和和霍奇金淋巴瘤已经可以治愈。但是生长在肺部、结肠和胸部的实体瘤一旦扩散转移,现代医学仍旧束手无策。1971年,尼克松"向癌症宣战",承诺美国将在十年内攻克癌症难题。当时,许多研究者相信癌症的产生是由于病毒加速了细胞的新陈代谢,从而引发细胞无法控制的增殖,毕竟当时已经发现了数百种可以导致两栖动物、鸟类和哺乳动物癌症的病毒。病毒感染时白细胞会释放出一种名为干扰素的蛋白质。在七十年代早期,广泛认为干扰素极有可能是治愈癌症的希望;到了20世纪八十年代,干扰素甚至登上了《时代》杂志的封面。在应用于小鼠时,干扰素使小鼠体内的肿瘤显著缩减,然而在人体试验中干扰素并不能治愈实体肿瘤,对于黑色素瘤也仅仅在极少数情况下有效。在接下来的数十年中,更多由人体产生的免疫蛋白被制成了药物,其中最为著名的要数白介素-2。时任罗纳德·里根总统癌症顾问组主席、九十多岁的石油巨头阿曼德·哈默募集了十亿美元的资金,希望在他百岁生日时实现攻克癌症的愿望。他寄希望于通过白介素-2提升人体免疫力的作用来战胜癌症,但是研究显示白介素-2对于大多数实体瘤都无效。在过去的十五年中,研究发现基因突变才是导致肿瘤生长失控的原因,研究的重点也因此转向了肿瘤的基因。靶向治疗,即以突变基因为目标的治疗方法,成为目前最为前沿的技术。格列卫是最早成功的靶向治疗药物,它可以快速缓解慢性髓系白血病,且副作用少而轻微。赫塞汀可以靶向攻击HER-2——一种在20-30%的乳腺癌患者中都会出现的基因,这给乳腺癌治愈的新疗法带来希望。这些研究进展使得科利的免疫疗法愈发淡出了人们的视线。诺贝尔奖获得者哈罗德·范默思,同时也是美国国家癌症研究所的主管,他最近这样告诉我,"除了单克隆抗体,每种试图挖掘人体免疫潜力的治疗方法都十分糟糕。没有人明白为什么免疫疗法会失败。"然而对现有疗法毫无反应的患者们,却在接受了一系列激发免疫系统的治疗后获得了出人意料的显著疗效。科利的理论突然又成了癌症研究领域最有希望的研究方向的理论基础。2011年3月,美国国家癌症研究所宣布他们将资助一个包含北美27所大学和癌症中心的癌症研究网络来实施与免疫疗法有关的试验。这个项目的主任、西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的麦克·奇弗,把这个项目描述为一种加速免疫疗法应用于临床实践的方式。"所有有效免疫疗法所需的元素我们都具备了。"他这样说道。吉姆·阿利森是斯隆·凯特林纪念癌症中心的肿瘤免疫学项目组的负责人,他从1978年在德克萨斯州大学癌症中心时就已经开始相关研究。那时他的研究的核心思想是直接激活T细胞来对抗癌症,T细胞是一种强力的白细胞,可以将被微生物感染的细胞识别为"异物"并予以清除。免疫系统应用多种不同的白细胞与疾病作战,其中的一部分,比如说中性粒细胞和巨噬细胞,可以吞噬并分解微生物。与之相反的是,T细胞通过使用各种酶从外部轰击微生物。癌症会瓦解免疫系统的战斗力,产生特定的蛋白质,使T细胞要么迅速疲软死亡要么愉快地忽视肿瘤的存在。阿利森的研究重点就是为什么T细胞会无法像识别或攻击微生物那样识别、攻击肿瘤细胞。阿利森的导师并不赞同他把研究重点放在T细胞上。"肿瘤免疫学并不被看好。"他这样告诉我的时候正是12月,我们在他位于斯隆·凯特林纪念癌症中心的实验室见面,实验室外就是纽约的东河。63岁的阿利森是一个身材矮胖的男人,他有着短而硬的胡子,声音粗粝沙哑。"过去很多人认为免疫系统对癌症一丁点作用也没有。"干扰素和白介素-2的疗法研究带着科学家们坐了一趟过山车,兴奋之后紧随而来的却是巨大的失望。同时,免疫疗法还被一些坊间流言所歪曲——比如说通过调整饮食或者控制情绪,可以提升免疫力,使肿瘤缩小,而且还没有化疗和放疗那种悲惨而可怕的副作用。(推荐阅读:约翰霍普金斯最新之癌症研究报道?)但是阿利森仍然决定研究免疫系统是怎样战胜疾病的,使用小鼠作为实验模型并且充分利用了一个决定性的发现:T细胞需要有两个信号才能对目标发动有效攻击。第一个信号就像"点火开关",而第二个则像"油门"。当面对的是微生物时,两个信号都会被启动。但是,当癌细胞存在时,"T细胞无法收到发动攻击的信号,"阿利森这样解释。他开始思考如何稳定激发针对癌症的免疫反应。1987年,法国研究者发现了一种名叫细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4),是表达在T细胞表面的突起。"这在一大批实验室中发起了一场真正的竞赛,大家都拼命地试图弄明白它的功能到底是什么。"阿利森回忆说。一位百时美施贵宝公司的科学家引用他自己实验室的数据,声称CTLA-4可以提升T细胞和免疫系统的活性。但是阿利森和免疫学家杰弗里·布鲁斯通通过独立实验室的研究结果否定了这个结论。阿利森和布鲁斯通相信CTLA-4在T细胞上起着类似于刹车的功能,阿利森认为这就是免疫系统不攻击肿瘤的原因所在。"杰夫和我的理论在颇长一段时间内都不是主流。"阿利森说,"在此之前,人们相信T细胞全部是自然死亡。"他推测所有试图激活免疫系统的治疗方法之所以失败是由于这些治疗事实上激活的是CTLA-4。正如阿利森所提出的那样,"我们应该解放免疫系统,这样它才可以攻击肿瘤细胞。"阿利森的博士后研究员在研究中把肿瘤细胞种植在小鼠的皮下,又对其中一部分使用能够抑制CTLA-4的抗体。几周后,注射抗体的小鼠肿瘤消失了。1995年12月初,其中的一位研究员向阿利森展示了数据,阿利森被深深震撼了。实验室正在准备圣诞节休假,但是阿利森要求立即重复实验。"我告诉研究员他应该把肿瘤细胞注射入一组新的小鼠,并设置对照组不注射CTLA-4的抗体,然后我将亲自测量肿瘤的大小。"阿利森回忆说,"因此这是一个真正的双盲实验,因为我不知道哪组是实验组哪组是对照组。"一周后,阿利森测量了肿瘤。"肿瘤还在生长,我开始感到绝望。然而在那之后,一半小鼠的肿瘤似乎停止了生长,而另一半小鼠的肿瘤还在继续生长。再然后,那一半停止生长的小鼠肿瘤消失了,再也没有出现。"阿利森补充道,"这立即证明了我们的原始假设,这种疗法对于各种癌症都有效。"在接下来的两年中,阿利森一边继续他的实验,一边接触了一些制药和生物技术公司,以期在研发癌症治疗方法上寻求帮助,但他每次都是失望而归:"人们对于免疫学和免疫疗法抱有怀疑态度。他们会说,'哦,每个人都可以治疗老鼠身上的肿瘤。'他们有时还会说,'你以为仅仅通过移除T细胞上的抑制信号就可以治疗癌症了吗?'"同时阿利森还了解到百时美施贵宝公司正在申请专利,坚持CTLA-4可以刺激T细胞生长。"如果他们申请专利成功,你将永远无法再想把任何可以阻滞CTLA-4的药物注入癌症患者体内,因为从专利来看这样会使情况变得更糟。"他说,"人们害怕将抗体注入患者体内。"但是阿利森还在坚持,他反复地告诉工业巨头们百时美施贵宝公司是错误的。最终,他说服了一家名叫美达莱的小公司支持他的研究。在2001年第一次进行人体试验时,美达莱公司选择了患有恶性黑色素瘤的患者,因为这是为数不多的偶尔对白介素-2等免疫疗法敏感的癌症。患者被注射了CTLA-4的抗体,正如在小鼠试验中表现的那样,肿瘤持续生长几周后一部分肿瘤开始收缩。2004年,百时美施贵宝公司与美达莱公司建立了合作关系共同研发该药物。随后的一些试验显示了该药物的不足。抗体注射12周后,许多肿瘤变大了,而且在一些患者身上表现了新的损害。美国辉瑞制药公司也在试验CTLA-4的抗体,并且得出该抗体无效的结论,试验被迫提前结束。在百时美施贵宝公司的试验结束后的数月,一些参与试验的临床医生,包括斯隆·凯特林纪念癌症中心的杰德·沃尔霍克和波斯顿的达纳·法伯癌症协会的斯蒂芬·霍迪,发现注射了抗体的肿瘤要么停止生长,要么开始收缩。沃尔霍克和他的同事们说服百时美施贵宝公司在试验数年后调查所有参与试验的患者的生存率。(因为判定化疗药物有效率的指标是基于治疗后第一个月的表现,试验当时被认定为失败。)"这种勇气非常可嘉,"阿利森说,"因为这样一来这项研究需要花费很长的时间才能完成。"2010年6月,研究结果在美国临床肿瘤学会的年度会议上展示。尽管参与试验的患者生命中位数仅延长了4个月,但超过四分之一的患者生存期超过了2年。他们原本的预期生存期仅为7个月。"它不像你所知道的其它任何药物,"阿利森说,"你不是在治疗癌症——你是在治疗免疫系统。这是在所有恶性黑色素瘤的随机对照研究中,第一个可以延长生存期的药物。"阿利森的研究结果震惊了癌症专家。《科学》杂志在2011年12月发表了一篇评论指出CTLA-4抗体"为黑色素瘤患者,特别是那些几乎无生存希望的晚期患者,提供了实打实的希望。从更广阔的意义上来说,这确认了临床应用癌症免疫疗法的可行性。"我问哈罗德·范默思为什么阿利森成功了而其他研究者却在免疫疗法领域失败了。"(想要成功)我们需要理解我们在做什么,"他说,"而吉姆使一切变得更容易理解。"。"我们必须小心使用'治愈'这个词,因为部分患者体内仍有残余的肿瘤,"阿利森这样说,"但这并不要紧,因为他们的肿瘤停止了生长。而在其他患者体内,肿瘤只是突然出现,然后突然消失。因此,CTLA-4抗体使肿瘤变成一种慢性疾病,而不是一纸死亡判定书。"阿利森搬进了斯隆-凯特林纪念癌症中心以更密切地跟进沃尔霍克等人开展的临床试验。"我只希望自己作为免疫疗法的支持者,能时刻让这个疗法活跃在大家的视线中,不被遗忘。"他这样说到。2003年秋天,沙伦·贝尔文只是一个普通的22岁实习老师,打算在来年6月结婚。她每天跑步锻炼4到5英里,那时开始她在早晨锻炼后会感到胸痛。学生健康服务部认为她可能是从班里的学生那里感染了病毒性支气管炎。但是她的症状并没有缓解,除此之外她还被诊断为哮喘和肺炎。不久之后,她甚至连走路都困难了。在一次探望她母亲时,家庭医生发现她的锁骨处有一个肿块。活检显示她患了转移性黑色素瘤。"我被震惊了,"贝尔文告诉我,"我从来不晒日光浴,我的皮肤也从来没有任何损害。"婚礼前一周,她完成了疾病评估。一个全身扫描做下来,"身上的病灶亮点多到就像一棵圣诞树,"她回忆说,"我最终决定在周一、周二和周三化疗,然后周六结婚。"经过了4个月的治疗,肿瘤缩小了一点点。然后它们又开始增长。MRI显示黑色素瘤已经转移到了她的大脑。贝尔文到斯隆·凯特林纪念癌症中心就诊,在那里她的大脑接受了放疗。在从放疗中恢复后,她接受了白介素-2的治疗,来激活她的T细胞。治疗的副作用非常严重,"我的皮肤开始脱落,"贝尔文说,"我病得非常严重,对发生了什么连一半都不记得了。"更糟糕的是,治疗没能阻止肿瘤的生长。"医生告诉我,'如果你还想度假的话,最好现在就去吧。'"贝尔文和丈夫选择了去加勒比海乘游轮观光。当贝尔文度假结束返回医院时,医生从她的胸腔中抽出了12升积液。沃尔霍克向贝尔文提出了使用CTLA-4抗体的建议,这在当时仍旧是一个实验性的疗法。"在那一刻,我告诉我的丈夫,'如果这无效的话,我不知道还有什么是我可以做的,'"她回忆说。沃尔霍克给了她一份知情同意书,上面列出了所有可能的副作用。"一页又一页的纸上一条条列着可能会产生的副作用,我一页都没有看就在底部签了字,然后说:'开始治疗吧。'"在静脉注射了抗体后,贝尔文出现了极其剧烈的反应:浑身颤抖,大汗淋漓,与此同时免疫系统攻击了她的甲状腺。"我觉得我快要死了,寒战打得厉害,"她回忆道。在经历了三周四次的治疗后,贝尔文进行了一系列扫描。"我至今仍记得沃尔霍克医生是怎样带着一个大大的笑容走进来,兴奋喜悦地喊着'太棒了!'"贝尔文肺部的肿块出现了明显的收缩。沃尔霍克并不想给贝尔文太多的希望。但是"自那以后每张扫描片都显示肿块在持续收缩,"她说。在被诊断为黑色素瘤之后八年的时间里,她都没有表现出癌症的症状。抗体疗在贝尔文的病例上疗效卓著,但治疗过程却与非常流行的观点——激活免疫系统是一个非常"自然"的癌症治疗方法,不会有像放疗或者化疗非常激烈的副作用——相悖。免疫疗法的可能结局包括攻击皮肤、肠道、肺、肝、甲状腺、垂体、肾和胰腺等等器官和组织。当T细胞被激活到可以破坏癌症细胞的程度时,那它们同样也可以对正常的组织造成破坏。沃尔霍克这样告诉我,"要使免疫功能发挥的效力足以对抗癌细胞,我们可能需要将免疫系统激发到对身体有害的程度,这是无可避免的代价。"贝尔文的甲状腺因为在治疗时受到损伤,现在她必须接受激素替代疗法。美国国家癌症研究所外科主任史蒂文·罗森堡,曾在白介素-2的研发过程中起到关键作用,也对CTLA-4的抗体开展了一些早期研究。他指出在治疗中直肠常会出现严重的炎症,"病人可能会每天腹泻量多达8升。结肠炎是非常凶险的,每个人都可能会因此死亡。如果不立即应用皮质醇治疗,病人将会死亡。""在肿瘤学领域,门槛是很低的。"罗森堡告诉我。他很高兴看到像贝尔文这样疗效极佳的病人,但是对于类似治疗的长期效果,他持有谨慎态度。"尽管目前追踪的时间还比较短,我相信CTLA-4的抗体可以治愈一些黑色素瘤的病人。"但是除非所有可以检测到的癌症指标都消失,他说,"肿瘤最终还是有可能卷土重来。"罗森堡倡导一个不同的技术,称为"过继细胞疗法",从患者体内取出T细胞并给予白介素-2等刺激使之增殖,之后将它们输回患者体内。在美国国家癌症研究所最新的3个临床试验中,25位采用了过继细胞疗法的黑色素瘤患者中有9位的病情得到了完全缓解,且生存期超过了5年。在3个临床试验中,五位曾经应用CTLA-4抗体治疗失败的患者目前正处于康复阶段。在威斯康辛州经营着一家建筑公司的萨姆·布雷登巴赫正是五个人之一。1999年9月他的妻子注意到他的背上长了一个小痣。他前往威斯康辛州麦迪逊市的一家医院就诊,结果被告知患有黑色素瘤。那时还处于早期,在手术移除后,医生告诉他肿瘤并没有显示出转移的征象。但是三年后,当他打排球正要扣球时,突然感到左侧肋腹部有一阵扯扯的疼痛。"检查发现在左侧臀部骨头有一个圆圆胖胖的肿块"——这是黑色素瘤的转移灶。"当地的肿瘤医生告诉我,'你最多还可以再活5年时间'",布雷登巴赫回忆道。他又住进了麦迪逊市的医院,接受了高剂量的干扰素治疗。"在第一个月,我感到生不如死。我什么也做不了。"治疗没有任何效果。不到几个月的时间,黑色素瘤已经扩散到了左侧腹股沟的淋巴结。布雷登巴赫通过女儿知道了罗森堡,与她同一个小提琴班的另一个女孩的父亲曾在美国国家癌症研究所治好了他的黑色素瘤。布雷登巴赫联系了罗森堡,后者为他接种了实验性的黑色素瘤疫苗。布雷登巴赫对治疗毫无反应,黑色素瘤迅速扩展到他的肝和肺。在2003年的夏天,在用CTLA-4的抗体治疗后,他的腹部出现剧痛——这是由免疫系统攻击引起的胰腺炎。"痛得无法忍受,他们被迫停止了治疗。"布雷登巴赫说,"他们对我无计可施了。"他在威斯康辛大学的主治医生告诉他最多还可以活4到6个月。一位肿瘤医生建议化疗,但是"我知道数据,我的妻子跟我都认为,'如果这是我在这个星球拥有的最后时光,为什么要让它变得这么痛苦呢?'"感恩节那一周过后,罗森堡给布雷登巴赫打电话并告诉他,他和他的团队在实验室研究了他的T细胞。"你的细胞生长状况很好,"罗森堡这样说。他接着解释道,布雷登巴赫的T细胞经过激发后可以识别并攻击黑色素瘤细胞。"罗森堡医生让我周一到他那里然后再待上3个星期。"布雷登巴赫的T细胞已经被提取并且成功在罗森堡的实验室里增殖。当他到达美国国立卫生研究院后,这些T细胞通过导管被回输至他体内,通过静脉直到心脏。"手术室里所有的医生都在咧着嘴笑,"他告诉我,"我突然有一种看《奇爱博士》的感觉。"布雷登巴赫发烧至40摄氏度,同时爆发了皮疹。他在圣诞夜回到家中时几乎不能行走,但是不到一个月的时间内大量的肿瘤转移灶开始收缩。现在,已经没有任何的黑色素瘤残余。"看来我的T细胞相当雷厉风行,"布雷登巴赫总结道。但是治疗仍带来了一个永久性的副作用。同肿瘤一起被大量的T细胞伤害的还有正常的黑色素细胞,这使布雷登巴赫患上了白癜风,皮肤不再产生色素,头发也变白了。罗森堡相信黑色素瘤与免疫系统有一种独特的关系:黑色素瘤产生的突变较多,使得T细胞更容易把这些癌细胞识别为异物。黑色素瘤的这个特性使得为其发展免疫疗法更加容易。"这样强烈的免疫反应在其它种类的癌症中并没有出现。"他这样说道。但是罗森堡认为他拥有使得这一技术更广泛应用的钥匙。"美国每年有六十万病人死于癌症,我们需要可以对各种常见癌症普遍有效的疗法。"他承认,类似于格列卫这种靶向药物的确非常有效,但他同时指出,大多数靶向治疗的效果都会迅速减退。一个最新研发的靶向治疗黑色素瘤的方法可以使半数以上的肿瘤收缩,但是几乎所有的病人都会在一年内复发。今年3月发表的一项研究指出,随着癌症在体内肆意蔓延——从肾到肝到肺——不同部位的癌细胞的突变并不遵循统一模式,因此在肝部的肿瘤细胞的DNA可能与肺部的肿瘤细胞DNA不同。这种千变万化的改变意味着针对某一肿瘤突变的药物并不能对全身的癌细胞都有效。罗森堡认为,应用过继细胞疗法,所有这些不同部位的癌细胞对于免疫系统而言,异物程度并无差别。目前他正在针对其它癌症改进治疗方案。通过提纯患者的血液,在其T细胞中插入一个新的基因,使之可以特异性定位一个叫做NY-ESO的蛋白质。这是一种在斯隆·凯特林纪念癌症中心被发现的蛋白,胎儿发育后这种蛋白在除睾丸外的所有正常组织中都不存在,却在大约三分之一的常见癌症中再次出现。"我认为过继细胞疗法将成为使免疫疗法应用于更多癌症的关键所在,"罗森堡说,"当T细胞经基因工程改造后可靶向攻击NY-ESO,黑色素瘤、乳腺癌或者前列腺癌亦或是结肠癌、卵巢癌、骨肉瘤等等在治疗上都没有任何区别。"范默思同意这项技术会使更多种类的癌症得到治疗,而且在早期的临床试验中也得到了进一步验证。2008年,阿妮塔·罗伯逊,加利福尼亚州长滩市一位63岁的会计师,在髋部发现了一块巨型骨肉瘤,这与导致伊丽莎白·达希尔死亡的疾病类似。2010年7月,在通过使用基因工程改良后的T细胞治疗后,罗伯逊从美国国立卫生研究院的医院出院了。9月份的CAT扫描显示骨肉瘤开始收缩;现在骨肉瘤已经小了一半以上。此前饱受病痛折磨行动不便的她如今已经可以自己开车、购物、去教堂做礼拜了。使用类似的方法,宾夕法尼亚大学的研究者已经治愈了三位对其它疗法均已无反应的慢性淋巴细胞白血病的患者。这个月,罗森堡报道了在使用该法治疗的九例晚期淋巴瘤患者中有八例缓解,其中三例肿瘤细胞完全消失。"现在的过继细胞疗法已经改善了许多,"罗森堡告诉我,"但是现在它仍无法广泛应用。"治疗必须针对每位病人单独设计,这使得治疗的费用极度高昂,对于制药公司而言吸引力较小。"他们想要一种药物,而且只要他们可以用一美元的成本生产第二瓶,他们并不在意你花了500万美金来研发第一瓶。"罗森堡说道。因为他的研究是实验性的,一直以来是受联邦基金赞助。然而最终,这些治疗的价值还是要根据它能在多大程度上弥补传统疗法来定。尽管新疗法可能需要花费数十万美元,但是对于许多目前无法治愈的患者来说,可能还是要比花在化疗、住院和临终关怀的数额要小。然而杰德·沃尔霍克认为普通的癌症也许并不需要使用过继细胞疗法。他认为免疫疗法中有"3E":消除(elimination),平衡(equilibrium)和逃脱(escape)。治疗的目标在于完全根除癌症,但是"我们需要考虑免疫平衡问题,"有些肿瘤尽管一直存在却并不生长或者转移。在临床所经历的数十年的挫折和失败后,大多数科学家对于免疫疗法是否可以完全治愈大多数癌症患者都持有谨慎态度。肿瘤通过突变来逃脱放疗、化疗和靶向疗法的攻击,有一天也许它也可以逃脱机体的免疫反应。尽管CTLA-4仍然是研究的焦点,但科学家们目前已经确认了至少5种其它的T细胞抑制物。原始研究表明针对这些抑制物的治疗可以使包括肺癌和结肠癌在内的一些致命的肿瘤变小。耶鲁的肿瘤学家马里奥·斯诺尔已经开展了一项应用其中一种抑制物——蛋白质PD-1的抗体的临床试验。"我相信在未来我们可以为每一位病人定做特定的免疫疗法,"他说,医生们会先检查一个肿瘤的特征,然后选用合适的抗体进行治疗。斯隆·凯特林纪念癌症中心的朱克曼研究大楼十五层的大部分都是阿利森的实验室,这是一个开放的空间。在我采访的那天,博士后研究员和研究生们正在电脑上分析他们最新的实验数据。角落里有一台活体显微镜,它可以显示活体动物的细胞和组织。阿利森向我展示了CTLA-4的抗体是怎样被注入麻醉的小鼠体内的。在此之前,小鼠的T细胞已经被标记上了荧光染料,并且对肿瘤中的一个蛋白质致敏。使用活体显微镜,"你可以真切的看到T细胞进入淋巴结。"阿利森说。它们看起来像是一个个绿色的荧光环,并进入薄薄的灰色血管。"然后T细胞就会开始向外跳——它们离开淋巴结,攻击细胞。"在实验室的另一个部分,一位博士后研究生正在安排一系列已经接种过黑色素瘤的小鼠。一些作为实验组,一英寸甚至更大的黑色肿块长在它们的肋腹部,其它的已经接种了CTLA-1或者PD-1的抗体,或者是二者兼有接种。阿利森指出在一些小鼠的肋腹侧肿瘤已经缩小为一个小小的黑点。为了同时阻滞两个抑制物,已经开始了将CTLA-4抗体和PD-1抗体合用的临床试验。去年,由CTLA-4抗体制成的药物Yervoy已经通过FDA的审核正式用于治疗黑色素瘤。这彻底为免疫疗法正名,同时也是治疗癌症的重要一步。然而这个研究的分支也向我们揭示了我们距离彻底理解癌症多种多样的变异还有多远。"未来的方向是更多的联合,不同的抗体之间的联合,甚至是和靶向疗法进行联合。"沃尔霍克告诉我。"对待多变的敌人不能只用一种子弹。"

 

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